中科院上海药物所徐华强课题组、王明伟课题组与华东师范大学刘明耀课题组合作，研究发现了b类gpcr的新作用机制。成果近日在线发表于《生物化学杂志》。
b类gpcr是治疗代谢疾病和神经系统疾病非常重要的药物靶标蛋白。b类gpcr共有15种受体肽激素，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽、甲状旁腺激素、降钙素等，它们的受体是许多人类疾病的重要药物靶点。
b类gpcr由两个结构域组成：包括一个大的球状的胞外结构域ecd和一个含有七个跨膜螺旋结构的tmd。传统观点认为，ecd是负责高亲和力和特异性的激素结合，tmd是负责受体活化和下游g蛋白的信号偶联。由于完整的b类gpcr激活构象的缺失，天然多肽分子如何与这两个区域结合，进而激活受体的分子机制仍然无人知晓。
研究发现，不同的b类gpcr对ecd的需求截然不同，一组以crf1r、pac1r及pth1r为代表，它们对ecd的要求可以忽略；另一组以gcgr和glp-1r为代表，它们的活性严格依赖于ecd，进而提出了b类gpcr新的作用机制模式，为b类gpcr的重新分类提供了基础。有意思的是，除了多肽激素激活受体时需要ecd，研究发现非肽类小分子激动剂boc5、s4p、wb4-24对glp-1r的激动作用也需要ecd的参与，提示了ecd在这些化合物激活受体过程中的直接作用，为靶向b类gpcrs的药物研发提供新的思路。