2017年7月7日，生命中心董晨研究组在《cell research》杂志在线发表题为“inhibition of the b7-h3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的研究论文，揭示了免疫检查点b7-h3在抗肿瘤免疫反应中的负调控作用、其作用机制及其潜在的临床应用前景。
人体内的免疫效应细胞（如cd8 t淋巴细胞和nk细胞——自然杀伤细胞）可以识别并杀伤癌细胞，但它们的杀伤功能往往被它们激活后上调的免疫检查点分子（如pd-1、ctla-4和tim-3）所抑制。拮抗免疫检查点的药物（如pd-1、ctla-4中和抗体）在多种癌症的临床试验中有突出的疗效并已获美国fda批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病的治疗。但只有一小部分的病人在用药后可以产生较好的应答，另外一大部分病人在短暂应答之后癌症继续恶化，这提示我们可能还有其它免疫检查点分子参与抵御免疫杀伤，也可以作为肿瘤免疫治疗或联合治疗的药物靶点。b7-h3是b7蛋白家族的一员，与pd-l1（pd-1的配体）有28%的序列同源性，董晨等研究组之前研究表明b7-h3调控t细胞活化，它在肿瘤组织中的表达与疾病进展和预后相关。然而，b7-h3在抗肿瘤免疫应答中的功能和作用机制尚未研究清楚，b7-h3的受体也未确定。
董晨研究组发现b7-h3在人类肿瘤都普遍高表达，并在肿瘤病人（黑色素瘤、肝癌）和荷瘤小鼠中检测b7-h3及其受体的表达。b7-h3高表达于肿瘤组织中的抗原呈递细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）和肿瘤细胞表面，而它的受体则主要在cd8 t和nk细胞上表达，说明肿瘤微环境中b7-h3及其受体的相互作用有可能抑制抗肿瘤免疫效应细胞的功能。接着，他们在多个小鼠肿瘤模型中探究敲除b7-h3基因或注射b7-h3中和抗体对肿瘤生长的影响。当b7-h3信号通路被抑制时，皮下注射的e.g7、a20淋巴瘤、mopc315骨髓瘤的生长减缓，静脉注射的b16黑色素瘤的肺转移癌灶也减少，而且这种抑制肿瘤的效应依赖于cd8 t和nk细胞。
于是，董晨研究组进一步探讨b7-h3如何影响肿瘤微环境中cd8 t和nk细胞的功能。虽然在b7-h3敲除小鼠（e.g7模型）中肿瘤浸润的cd8 t的比例没有变化，但肿瘤抗原（ova）特异性cd8 t细胞的比例上升；同时，b7-h3敲除小鼠肿瘤中的cd8 t细胞分泌gamma干扰素和颗粒酶b等杀伤肿瘤的效应分子增多，表明b7-h3抑制抗肿瘤cd8 t细胞的增殖和效应功能。另外，b7-h3敲除小鼠（e.g7及b6-f10模型）中nk细胞的数量和杀伤功能显著上调；与缺失b7-h3的树突状细胞共培养的nk细胞对靶细胞具有更强的杀伤效应；体外adcc实验表明，b7-h3蛋白可直接作用于人nk细胞来抑制其去颗粒过程。
由于抑制b7-h3信号后肿瘤中的cd8 t和nk细胞表面的pd-1上调，而且e.g7荷瘤小鼠的肿瘤组织中同时表达b7-h3和pd-l1，董晨研究组进一步探究抗b7-h3和pd-1中和抗体联合用药的可能性。在e.g7小鼠模型中，注射肿瘤7天后b7-h3抗体和pd-1抗体的联合治疗相比于单独治疗可以更好地抑制肿瘤生长；但如果在肿瘤生长早期（第三天）就开始注射抗体则观察不到协同作用。他们的研究表明，b7-h3抗体与pd-1抗体的联合用药有望进一步改善目前用于临床的pd-1抗体治疗的疗效，尤其是对于晚期肿瘤。
董晨教授为本文的通讯作者，董晨研究组前博士后young-hee lee和natalia martin-orozco为本文的共同第一作者，论文的其它作者还包括来自清华大学、美国安德森癌症研究中心、美国国立儿童医院、多伦多大学和苏州鑫康合公司等多个单位的研究者。